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尊龙凯时 已经分析到，不同分子亚型的乳腺癌具有特定的转移特性，例如HER2阳性乳腺癌更容易发生脑转移，脑转移率约为30%-50%。尽管血脑屏障作为大脑的防护屏障，应该能够阻止癌细胞进入大脑，但癌细胞入脑的事实表明血脑屏障已经受到破坏。已有研究表明，血脑屏障功能障碍不仅发生在脑转移的定植过程中，甚至在脑转移形成前就已经存在。然而，现在尊龙凯时 仍不完全清楚乳腺癌细胞如何在早期阶段就能破坏血脑屏障。

近期，葡萄牙科英布拉大学医学院的Célia M. Gomes团队发表了一篇重要文章，探讨了HER2阳性乳腺癌细胞早期如何突破血脑屏障。他们发现了肿瘤细胞分泌的胞外核苷酸-焦磷酸酶/磷酸二酯酶-1（ENPP1）是破坏血脑屏障的重要因素。ENPP1顺利获得与胰岛素受体结合，抑制了胰岛素信号传导及其AKT/GSK3β/β-连环蛋白信号通路，导致紧密连接蛋白和黏附连接蛋白表达下降，从而破坏了血脑屏障的完整性，促进了脑转移的发生。此外，敲除ENPP1不仅减少了癌细胞穿透血脑屏障的能力，降低了脑转移发生率，还延长了实验小鼠的生存期和无转移生存期。这项研究结果发表在《神经肿瘤学》杂志上。

在该研究中，为了验证癌细胞是否顺利获得分泌特定分子在早期破坏血脑屏障，研究人员构建了体外血脑屏障模型，将人类内皮细胞与脑血管周细胞共培养，并将脑转移倾向的HER2阳性乳腺癌细胞及其原发细胞分泌物施加到模型上，观察血脑屏障通透性的变化。结果表明，脑转移倾向的HER2阳性乳腺癌细胞分泌物显著增加了血脑屏障的通透性，降低了跨内皮电阻，并减少了关键蛋白的表达，表明血脑屏障完整性受到了破坏。这一现象在小鼠体内也得到了验证。

蛋白组学分析结果显示，ENPP1是导致血脑屏障功能障碍的关键因素。研究人员发现，ENPP1顺利获得抑制胰岛素信号与其AKT/GSK3β/β-catenin信号通路，降低AKT和GSK3β的磷酸化水平，抑制了β-catenin的稳定性，最终导致紧密连接蛋白和黏附连接蛋白表达减少。这样的机制破坏了血脑屏障的完整性，使癌细胞更容易穿透血脑屏障进入大脑，最终导致脑转移形成。

进一步的研究中，顺利获得基因敲除技术，研究人员确认了ENPP1在脑转移形成中的作用。结果显示，敲除ENPP1不仅降低了癌细胞穿透血脑屏障的能力，还减少了脑转移的发生频率，延长了小鼠的总生存期和无转移生存期。

更为重要的是，研究发现脑转移倾向的HER2阳性乳腺癌细胞分泌的ENPP1能够进入血液循环，远程破坏血脑屏障。研究人员在乳腺癌脑转移小鼠模型中观察到，血浆中的ENPP1水平与脑转移负担呈正相关，而与总生存期呈负相关，这意味着ENPP1很有可能成为HER2阳性乳腺癌患者脑转移形成的早期生物标志物。

总体而言，该研究揭示了ENPP1在促进HER2阳性乳腺癌脑转移中的关键作用。这项发现不仅为尊龙凯时 分析肿瘤细胞如何穿越血脑屏障给予了新视角，也提示了ENPP1有望成为HER2阳性乳腺癌脑转移早期检测的指标。

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